Иммунология: переключение изотипов антител

Переключение классов иммуноглобулинов, также известное как переключение изотипа, изотипическая коммутация или рекомбинация с переключением класса (CSR), представляет собой биологический механизм, который изменяет продукцию иммуноглобулинов (антител) В-клеткой с одного типа на другой, например, с изотипа IgM на изотип IgG. В ходе этого процесса изменяется константная область тяжёлой цепи антитела, но вариабельная область тяжёлой цепи остаётся неизменной (термины «вариабельный» и «константный» относятся к изменениям или отсутствию вариабельной области между антителами, нацеленными на разные эпитопы). Поскольку вариабельная область не меняется, переключение класса не влияет на антигенную специфичность. Вместо этого антитело сохраняет сродство к тем же антигенам, но может взаимодействовать с различными эффекторными молекулами. Выше каждой области переключения расположена последовательность ДНК, функционирующая как промотор, называемый промотором области I. При определённых обстоятельствах промотор области I может быть индуцируем РНК-полимеразой II для инициации транскрипции. Транскрипция начинается непосредственно выше области переключения и продолжается через область ДНК, кодирующую константную область. Когда это происходит впервые, образующаяся матричная РНК известна как стерильный транскрипт, поскольку в ней отсутствует инициирующий кодон метионина, и, следовательно, она не может быть транслирована в функциональный белок рибосомным аппаратом. Переключение изотипов стимулируется в ходе иммунного ответа. Активированная фолликулярная Т-хелперная клетка взаимодействует с В-клеткой посредством связанного распознавания. Т-клетка индуцирует экспрессию лиганда CD40 и продукцию цитокинов, в данном примере IFN-γ. Лиганд CD40 взаимодействует с молекулой CD40 на В-клетках, что активирует NFκB, а IFN-γ активирует STAT1 внутри В-клетки. Эти факторы транскрипции взаимодействуют, чтобы избирательно индуцировать транскрипцию промотора области I, расположенного выше константной области Cγ2a; однако они не индуцируют транскрипцию с других промоторов области I, таких как Cε или Cα. Различные факторы транскрипции, активируемые цитокинами, определяют специфичность активации региона I. В данном случае активация STAT1 IFN-γ приводит к активации промотора региона I для Cγ2a. Индукция транскрипции в промоторе региона I открывает ДНК и позволяет ферменту, известному как индуцируемая активацией цитидиндезаминаза (AID), получить доступ к областям переключения. Когда РНК-полимераза II транскрибирует стерильный транскрипт, повторяющиеся элементы в области переключения индуцируют поведение полимеразы, которое позволяет AID дезаминировать одноцепочечные остатки цитидина в ДНК и случайным образом преобразовывать их в урацилы по всему региону переключения. Благодаря действию двух других ферментов, урацил-ДНК-гликозилазы (UNG) и апиримидиновой эндонуклеазы (APE1), эти урацилы в конечном итоге преобразуются в одноцепочечные разрывы в ДНК на обеих ее цепях. Эти процессы также происходят в области Cμ или любых других областях-переключателях, активно транскрибируемых в B-клетке. Эти процессы приводят к множественным разрывам ДНК области-переключателя Cμ, а также к селективной активации ДНК области-переключателя цитокинами. Поскольку разрывы происходят в двух разных местах, расположенных на большом расстоянии друг от друга, механизм репарации двухцепочечных разрывов работает. Закон об авторском праве 1976 года разрешает добросовестное использование в некоммерческих образовательных целях и распространяется в соответствии с DMCA. Мои видео не монетизируются. Я делаю это для себя.