Destroy All Humans! мгновенно врезается в память игроку благодаря необычному сеттингу. Ведь мало в каких играх удастся поиграть именно за инопланетную расу, терроризируя и уничтожая человеческую цивилизацию самыми изощрёнными способами. Действие происходит на Земле в 1950-х годах.