Streets of Rage 4 проходит спустя 10 лет после завершения истории борьбы полицейских с крупным синдикатом, во главе которого стоял Мистер Икс, пожилой белый мужчина со светлой кожей и длинными черными волосами. Главные герои – Аксель Стоун и Блэйз Филдинг, со своими напарниками Адамом, Скейтом, и Доктором Заном, положили конец деятельности этой банде, которая насаждала всему городу Оак-Вук.