Сюжет игры Painkiller 2025 разворачивается в Чистилище, куда попадает герой, осуждённый за грехи, чтобы заслужить своё спасение. Главный антагонист игры — падший ангел Азазель, планирующий уничтожить человечество. Герой, получив предложение от голоса Создателя, отправляется в опасное путешествие, полное испытаний и смертельных угроз. Вместе с тремя союзниками предстоит победить армии ада и предотвратить апокалипсис