Сюжет игры S.T.A.L.K.E.R. 2 разворачивается спустя примерно десять лет после событий «Зова Припяти». За это время Зона сильно изменилась: она увеличилась в размерах, солнечных дней стало больше, а природа частично восстановилась после катастрофы. Главным героем станет сталкер по кличке Скиф, которого не было в предыдущих частях. Его задача — разобраться, почему артефакты вне Зоны теряют свойства, и попытаться обратить этот процесс вспять.