После событий Doom 3 прошло 2 года, корпорация UAC регистрирует сигнал с марсианской базы и посылает исследовательскую группу, во главе которой доктор Элизабет Макнейл. Новый морпех вместе с другими солдатами исследует древние марсианские руины и находит артефакт. После того, как морпех берёт этот артефакт в руки, проходит красная волна, которая убивает всех солдат, кроме него, и открывается новый портал в ад. Бетругер, ставший Маледиктом в конце Doom 3, посылает на Марс трёх охотников для того, чтобы они доставили артефакт в ад. Прохождение игры без комментариев.