Игра продолжает историю Кайла Крейна — протагониста первой части. После событий дополнения The Following Крейн превратился в своеобразного оборотня, способного перевоплощаться в «Прыгуна» на определённое время. Его на 13 лет заточили в секретную лабораторию, где учёные ставили на нём опыты и пытали. Главная мотивация — месть Барону, который держит Крейна в заточении. Для этого герою нужны союзники и способности, добываемые из мёртвых тушек огромных Химер — мутантов, которых создали в лабораториях и выпустили покорять долину Кастор-Вудс.