Во время событий Mass Effect армия гетов пыталась активировать портал, открывающий путь для древнего вида Жнецов, уничтожившей все цивилизации Млечного Пути за 50 000 лет до событий игры. С тех пор галактика живёт, страшась возможности очередного вторжения. События Mass Effect 2 начинаются через месяц после завершения сюжетной линии первой части серии. Патрулируя периметр, «Нормандия» подвергается неожиданной атаке неизвестного корабля; команда вынуждена покинуть судно.