Прохождение Marvel’s Spider-Man 2 предполагает участие в различных миссиях, связанных с противостоянием Крейвену-охотнику, который прибыл в Нью-Йорк, чтобы найти равного себе или более сильного противника. Вместе с Крейвеном в мегаполис прибывает целая армия наёмников. Питеру Паркеру и Майлзу Моралесу, предстоит сразиться с суперзлодеями Крейвеном-охотником, Песочным человеком и Ящером, а также столкнуться с Веномом.