Сюжет игры разворачивается на борту планетарного шахтерского корабля USG Ishimura, с которым пропала связь во время дистанционной добычи полезных ископаемых над планетой Эгида VII. Американский корабль "Келлион" с командой обслуживания отправляется на "Ишимуру" с целью выяснить, что вызвало отключение связи.