Действие разворачивается через шесть месяцев после окончания событий в Mass Effect 2, Жнецы — раса таинственных и враждебных полуоргаников и полумашин начинает своё вторжение в Млечный Путь в стремлении уничтожить все населяющие её развитые цивилизации в том числе и Землю. Андерсон участвует в сопротивлении на Земле, а Хаккет поручает Шепард отправиться на Марс.